( MOLECULAR MECHANISM OF ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITOR IN IMPROVING GLUCOCORTICOID INDUCED INSULIN RESISTANCE )

SAMSURI

Laboratorium Farmakologi Fakultas Kedokteran Hewan Universitas Udayana Jl. PB. Sudirman Denpasar Bali 80232, e-mail: [email protected]

ABSTRAK
Glukokortikoid berlebih dapat menyebabkan resisten insulin pada otot rangka dengan secara langsung menghambat perpindahan GLUT4 dari intraseluler ke membran plasma. Glukokortikoid seperti deksametason menyebabkan resisten insulin melalui penurunan IRS-1, PI3K, dan PKB seluler yang disertai penurunan sinyalisasi insulin. Melemahnya fungsi PI3K terkait dengan kerusakan pada PKB dan aPKC sebagai pemantik (switcher on) perpindahan GLUT4. Deksametason juga menghambat sekresi insulin melalui penurunan Ca2+ sitoplasma yang berperan pada proses eksositosis dan juga menginduksi degradasi GLUT2 pasca translasi yang akhirnya menurunkan ekspresi GLUT2. Penghambat enim pengubah angiotensin (angiotensin convertng enzyme inhibitor/ACEi) meningkakan uptake glukosa pada otot rangka yang resisten terhadap insulin melalui tiga mekanisme. Pertama, melibatkan kerja bradikinin melalui reseptor BKB2. Bradikinin mengaktivasi reseptor BKB2 yang kemudian mengkativasi protein G. Protein G yang terikat PLC merangsang pembentukan IP3 dan diasilgliserol. IP3 merangsang pelepasan Ca2+ dari tempat penyimpanannya yang memicu aktivitas tirosin kinase dalam meningkatkan aktivitas fosforilasi tirosin pada IRS1 dan PI3K yang akhirnya meningkatkan GLUT4 pada permukaan sel dan transport glukosa. Pada sel  pancreas, Ca2+ intraseluler memicu Ca2+ influx yang bergantung voltase sehingga meningkatkan sekresi insulin. Kedua, melibatkan peningkatan NO, tetapi mekanismenya belum sepenuhnya diketahui. Ketiga, melibatkan penurunan efek penghambatan dari ATII melalui reseptor AT1 pada otot rangka yang akhirnya meningkatkan transport glukosa. Kami memperkirakan, resisten insulin yang disebabkan oleh glukokortikoid berlebih dapat diperbaiki atau dihambat oleh ACEi dengan melibatkan aksi bradikinin, NO dan penurunan efek penghambatan dari ATII.

Kata-kata kunci: Glukokortikoid, resisten insulin, angiotensin, bradikinin

ABSTRACT
Exercise glucocorticoid causes insulin resistance in skletal muscle by directly inhibiting the traslocation of GLUT4 from intracellelar to plasma membrane. Glucocorticoid such as dexamethason induced insulin resistance via reduced cellular content of IRS-1, PI3K and PKB accompanied by parallel reduction in insulin signaling. Impairment of PI3K function was associated with defctive PKB and aPKC activities asa switch on the translocation of GLUT4. Daxamethason also inhibits glucose induced insulin secretion throught a decrease of cytopasmic Ca2+ on exocytotic proces and also induces posttranslational degradation of GLUT2, finally decrease GLUT2 expression. ACEi enhaces glucose uptake in insulin resistance in skeletal muscle via three mechanism. First, involving the action of bradikynin through BKB2 receptor. Bradykinin activates BKB2 receptors which activates G protein. The G protein couples to PLC, which promote the formation of IP3 and diacylglycerol. IP3 releases Ca2+ from the intracellular Ca2+ store, which triggers tyrosine kinase activity enhances IRS1 tyrosine phosphorylation and PI3K activity, and ultimately with increased cell-surface GLUT4 and glucose transport. In  cells, the intracellular Ca2+ triggers Ca2+ influx via voltage-dependent Ca2+ channel and thus increases insulin secretion. Secondly, involving increase of NO, but the mechanism was not fully understood. Thirdly, involving the diminution of the inhibitory effects of ATII, acting through AT1 receptors on skeletal muscle and ultimately enhance glucose transport. We suggest that insulin resistance caused by glucocorticoid can be improved by ACEi that involves the action of bradikynin, NO and diminution of the inhibitory effects of ATII.

Key words : Glucocorticoid, insulin resistance, angiotensin, bradykinin.

PENDAHULUAN
Glukokortikoid secara luas digunakan sebagai immuno suppressant. Pemberian glukokortikoid yang berlebih pada individu dalam waktu yang relatif lama dapat berdampak luas pada jaringan tubuh (Stanbury, et.al., 1998). Di antaranya glukokortikoid menurunkan perpindahan glucose transporter 4 (GLUT4) dari sitoplasma ke membran plasma (Andrews dan Walker, 1999; Buren et.al.,2002; Dimitriadis et.al.,1997; Davani, 2003), menurunkan sekresi insulin dari sel  pancreas (Davani, 2003; Gremlich et.al., 1997; dan Lambillotte et.al., 1996) dan produksi nitric oxide (NO) (Brett et.al., 2003); Wallerath et.al., 1999) yang berperan pada uptake glukosa yang bergantung insulin (insulin dependent) oleh jaringan terutama otot rangka dan jaringan lemak. Penurunan uptake glukosa oleh glukokortikoid disebabkan sinyalisasi insulin terhadap GLUT4 melemah atau dikenal dengan resisten insulin. Resisten insulin merupakan salah satu komponen penting dari sindroma metabolik (DeFronzo, 1991; Reaven, 1995). Definisi sindrom metabolik juga masih menjadi perdebatan. Pada tahun 1998 the World Health Organization (WHO) merekomendasikan sebuah definisi sindrom metabolik yang termasuk di dalamnya antara lain: resisten insulin (insulin resistance), diabetes tipe-2, dan hipertensi (Albert, 1998).
Angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-i) secara umum digunakan sebagai obat antihipertensi yang bekerja dengan cara menghambat perubahan angiotensin I menjadi angiotensi II, menghambat metabolisme bradikinin menjadi bentuk inaktif dan meningkatkan pembentukan NO. Disamping itu ACE-i diketahui mempunyai sifat menyerupai insulin (insulinomimetic) yaitu mampu menurunkan kadar glukosa dalam plasma dengan cara meningkatkan uptake glukosa oleh jaringan terutama otot rangka dan jaringan lemak. Beberapa penelitian yang telah dilakukan menunjukkan bahwa pemberian ACE-i pada penderita resisten insulin (diabetes tipe-2) ternyata dapat meningkatkan uptake glukosa yang bergantung insulin oleh jaringan (Kohlman, et.al., 1995; Isami, et.al., 1996; Henriksen et.al., 1999; Kudoh dan Matsuki, 2000; Perez et.al., 2001; Duka et.al., 2001; Shiuchi et.al., 2002; Henriksen dan Jacob, 2003).
Review artikel ini bertujuan untuk mengetahui mekanisme molekuler angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEi) memperbaiki keadaan resisten insulin (insulin resistance) karena hiperglukokortikoid.

SINYALISASI INSULIN DAN UPTAKE GLUKOSA
Sekresi insulin
Insulin adalah hormon yang disekresikan oleh sel  pankreas. Perubahan kadar glukosa dalam plasma mengakibatkan penyesuaian sekresi insulin untuk mengembalikan kadar glukosa pada rentang yang normal (Davani, 2003). Glukosa diangkut ke dalam sel  dengan perantara GLUT-2 menyebabkan peningkatan sintesis ATP. Peningkatan rasio ATP/ADP mengakibatkan penutupan kanal K+-ATP, depolarisasi membran plasma, pembukaan kanal Ca+ yang bergatung voltase, masuknya Ca+ ekstraseluler dan akhirnya terjadi eksositosis insulin dari tempat penyimpanan (Brown et.al., 1998; Davani, 2003; Katzung, 2001).

Reseptor insulin
Reseptor insulin adalah protein heterotetramerik. Reseptor insulin terdiri dari 2 sububit  ekstraseluler dan 2 subunit  transmembran yang dihubungkan oleh ikatan disulfida. Ikatan antara insulin dengan reseptor insulin subunit  ekstraseluler yang menyebabkan autofosforilasi pada subunit  secara berurutan pada bagian residu tirosin tertentu dan peningkatan aktivitas tirosin kinase intrinsik (diatur oleh protein G) yang merupakan langkah awal reaksi enzimatik kompleks. Perubahan konformasi pada daerah subunit  akibat autofosforilasi merupakan dasar penyediaan tempat menempel (docking site) protein efektor seperti substrat reseptor insulin-1 (IRS-1) (Davani, 2003; Ducluzeau, et.al., 2002; Ebelling, et.al., 1998; Anne, et.al., 2003; Katzung, 2001; Sedaghat, et.al., 2002; Zang, 2002).

Protein IRS
Protein IRS merupakan mediator penting pada penghantaran sinyal insulin. Fosforilasi pada bagian serin/treonin (S/T) IRS menentukan transmisi sinyal insulin bersifat positif atau negatif. Dua penginduksi (inducer) resisten insulin (seperti hiperinsulinemia kronis dan TNF) yang dapat meningkatkan fosforilasi S/T IRS-1 ternyata dapat menghambat ikatan IRS-1 pada reseptor insulin, meningkatkan degradasi proteosomal IRS-1 dan IRS-2, dan menghambat fosforilasi tirosin dari IRS-1. Fosforilasi tirosin dari IRS-1 yang terhambat mengakibatkan penurunan afinitas IRS-1 dengan phosphotidylinositol-3-OH kinase (PI3K) yang menyebabkan keadaan resisten insulin. Sebaliknya defosforilasi secara sempurna S/T IRS-1 juga menghambat reseptor insulin untuk memfosforilasi tirosin dari IRS-1. Hal ini mengindikasikan fosforilasi S/T IRS-1 pada keadaan basal diperlukan untuk menginduksi fosforilasi tirosin dari IRS-1 (Anne et.al., 2003; Ducluzeau et.al., 2002; Sedaghat, et.al., 2002).

Phosphotidylinositol-3-OH Kinase (PI3K)
PI3K adalah enzim heterodimer yang terdiri dari subunit regulator p85 dan subunit katalitik p110. IRS-1 yang terfosforilasi pada bagian tirosin, menyediakan tempat ikatan untuk subunit regulator (p85) yang kemudian mengaktivasi subunit katalitik (p110) dari PI3K. PI3K yang teraktivasi secara khusus memfosforilasi PI(3,4)P2 untuk membentukan PI(3,4,5)P3 yang diperlukan untuk aktivasi PKC atipikal dan protein kinase B (PKB) secara langsung maupun melalui peningkatan aktivitas 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK-1) berperan penting untuk translokasi GLUT4 (Davani, 2003; Farese, 2002; Letiges et.al., 2002; Mendez et.al., 1997).

Protein Kinase C (PKC)
Berdasarkan proses aktivasinya, PKC dapat digolongkan menjadi tiga kelompok; atypical PKCs (, ζ, ι) membutuhkan PIP3, sedangkan conventional PKCs (α, β1, β2, dan γ) dan novel PKCs (δ, ε, η, dan θ) membutuhkan DAG untuk proses aktivasinya. PKC novel dan PKC konvensional yang teraktivasi memfosforilasi residu serin/treonin reseptor insulin dan IRS-1 sehingga melemahkan sinyalisasi insulin terhadap PI3K yang berperan penting pada uptake glukosa pada otot rangka dan jaringan lemak. Sebaliknya aktivasi PKC atipikal sangat diperlukan sebagai terminal molecular switches on perpindahan GLUT4 pada otot rangka dan jaringan lemak. PKC atipikal merupakan bagian penting pada patogenesis dan terapi diabetes mellitus tipe 2 dan sindrom resisten insulin (Farese, 2002; Gaster et.al., 2001; Anne et.al., 2003; Letiges et.al., 2002; Sedaghat et.al., 2002; Wang et.al., 2000).

Transporter Glukosa (GLUT)
Insulin menstimulasi uptake glukosa oleh otot rangka dan jaringan lemak dengan cara memicu perpindahan GLUT dari bagian intraseluler ke membran plasma (Ducluzeau et.al., 2002; Ebeling et.al., 1998; Zang, 2002). Protein transporter glukosa (GLUT) merupakan bagian protein membran yang terdiri dari 12 transmembran. GLUT memiliki spesifisitas substrat, kemampuan kinetik dan distribusi pada jaringan yang berbeda. Sedikitnya 11 gen yang menyandi isoform GLUT telah diidentifkasi pada manusia, dan GLUT 1-5, 8 dan 9 diketahui sebagai transporter gula (Buren, 2002; Katzung, 2001).
GLUT1 dan GLUT4 menjadi sangat penting sebagai trasnporter glukosa. GLUT1 diduga bertanggung jawab pada uptake glukosa pada keadaan basal pada sebagian besar jaringan dan tidak tergantung terhadap insulin (Ebelling et.al., 1998). Sebaliknya GLUT4 adalah transporter glukosa yang tergantung insulin sebagian besar terdapat pada jaringan otot dan lemak (Ducluzeau et.al., 2002; Anne et.al., 2003).

GLUKOKORTIKOID DAN RESISTEN INSULIN
Pada Cushing syndrome, glukokortikoid diproduksi dalam jumlah yang berlebihan sehingga menyebabkan resistensi insulin, hiperglikemia dan hipertensi (Davani, 2003). Efek ini mungkin disebabkan oleh paparan glukokortikoid yang berlebih dalam jangka panjang (Phillips, et.al., 1998). Glukokortikoid mempengaruhi homeostasis glukosa baik dalam keadaan normal maupun patologis (Andrews dan Walker, 1999). Salah satu efek metabolisme glukokortikoid, meningkatkan kecepatan glukoneogenesis di hepar sampai sepuluh kali lipat yang disebabkan oleh dua faktor; pertama, glukokortikoid meningkatkan aktivitas dan ekspresi enzim yang diperlukan untuk glukoneogenesis seperti phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) (Pilkis dan Granner, 1992) dan Glucose-6-phosphatase (G6Pase) (Davani, 2003), kedua, glukokortikoid menyebabkan mobilisasi sebagian besar asam amino dari otot rangka (Pilkis dan Granner, 1992).
Glukokortikoid (Dexamethasone) yang berlebih dapat menyebabkan resisten insulin pada otot rangka dengan cara menurunkan perpindahan glucose transporter 4 (GLUT4) dari sitoplasma ke membran plasma (Andrews dan Walker, 1999; Buren, et.al.,2003; Dimitriadis, et.al.,1997; Davani, 2003). yang berperan pada uptake glukosa yang bergantung insulin (insulin dependent) oleh jaringan terutama otot rangka dan jaringan lemak. Di samping itu dexamethasone menurunkan kemampuan insulin untuk menginduksi glikolisis dan oksidasi glukosa (Dimitriadis, et.al., 1997). Penemuan ini juga dikonfirmasikan oleh Buren, et.al. (2002) yang melakukan penelitian pada kultur sel adiposit, bahwa dexamethasone menyebabkan penurunan ekspresi IRS-1 (± 75%), PI3K (± 20%), PKB (± 45%) dan afinitas insulin terhadap reseptor insulin (± 40%) yang berperan penting pada perpindahan GLUT4 pada membran sel.
Glukokortikoid (dexamethasone) secara langsung menghambat sekresi insulin dari sel β pankreas di antaranya melalui aksi genomik yang menyebabkan penurunan efikasi Ca2+ sitoplasma pada proses eksositosis (Lambillote, et.al., 1997; Davani, 2003). Glukokortikoid juga menginduksi degradasi postranslasional (posttranslational degradation) dari GLUT2 sehingga menurunkan stimulasi glukosa untuk menginduksi sekresi insulin, bahkan menurunkan waktu paruh GLUT2 sampai 65% (Gremlich et.al.,1997)
Glukokortikoid menurunkan kemampuan GTP cyclohydrolase-1 untuk menghasilkan tetrahydrobiopterin (BH4) yang berfungsi sebagai stabilisasi endothelial nitiric oxide synthase (eNOS) dimmer dan meningkatkan afinitas eNOS terhadap arginine untuk menghasilkan NO (Brett et.al., 2003; Wallerath, et.al., 1999). NO merupakan vasodilator yang juga berperan pada perpindahan GLUT4 dari sitoplasma ke membran plasma pada uptake glukosa (Henriksen et.al., 1999; Shiuchi et.al., 2002; Henriksen dan Jacob, 2003).

Angiotensin Converting Enzyme inhibitor (ACE-i) dan Resisten Insulin
Sebuah nanopeptida ACE inhibitor (ACEi) pertama kali diisolasi dari bisa ular yang berasal dari America Selatan, Bothrops jararaca. Bentuk sintetik dari peptida ini, teprotide, merupakan inhibitor yang sangat efektif terhadap ACE, tetapi hanya dapat diberikan secara intravena. Kemudian ACEi dikembangkan dalam bentuk sediaan oral (captopril), yang bekerja secara langsung menghambat bagian aktif dari ACE yaitu menghambat pembentukan angiotensin II dari angiotensin I dan menghambat degradasi bradikinin menjadi bentuk inaktif (Henriksen dan Jacob, 2003; Katzung, 2001).
Secara umum ACEi telah digunakan untuk mengendalikan tekanan darah, khusus pada pasien yang menderita hipertensi dan diabetes tipe-2 yang resisten insulin dengan cara meningkatkan konsentrasi bradikinin dan menurunkan konsentrasi angiotensin II (ATII). ACEi dapat meningkatkan sensitifitas terhadap insulin melalui perpindahan GLUT4 dari sitoplasma ke membran sel melalui sedikitnya tiga mekanisme; pertama dengan melibatkan aksi bradikinin melalui reseptor bradikinin-2 (B2R), kedua dengan melibatkan NO dan ketiga dengan melibatkan penurunan efek penghambatan dari dari ATII melalui kerja reseptor AT1 (Henriksen et.al., 1999; Shiuchi et.al., 2002; Henriksen dan Jacob, 2003)

Peranan bradikinin pada uptake glukosa
Bradikinin dalam menghasilkan efek ini bekerja melalui reseptor bradikinin B2 (Duka, et.al., 2001). Ikatan Bradikinin dengan reseptor BK-B2 mengaktifkan protein G sehingga menghasilkan formasi G-GTP yang kemudian mengaktifkan phospholipase C (PLC). Aktivasi PLC mengkatalisis pembentukan inositol-1,4,5-triphosphate (IP3) dan diacylglycerol (DAG). IP3 meningkatkan konsentrasi Ca2+ intraseluler yang diperlukan untuk aktivasi tirosin kinase dan prose eksosotosis pada sekresi insulin (Kudoh dan Matsuki, 2000; Yang et.al., 1997). ACE-i melalui bradikinin meningkatkan fosforilasi IRS-1 dan phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) yang berperan sangat penting pada proses sinyalisasi insulin untuk perpindahan GLUT4 dari sitoplasma ke membran sel (Velloso, et.al., 1996; Kudoh dan Matsuki, 2000; Henriksen dan Jacob, 2003). Di samping itu peranan bradikinin dalam meningkatkan uptake glukosa, sebagian diperantarai NO yang mekanisme kerjanya belum diketahui secara pasti, diduga melalui perpindahan GLUT4 dari sitoplasma ke membran plasma (Henriksen et.al., 1999; Shiuchi et.al., 2002; Henriksen dan Jacob, 2003).

Peranan NO pada Uptake Glukosa
Pemberian bradikinin pada sel otot rangka dapat meningkatkan aktivitas NO sintase dan produksi NO (Shiuchi et.al., 2002), tetapi mekanismenya masih belum diketahui secara pasti. Pada beberapa studi yang menggunakan isolat otot rangka tikus, NO atau NO donor seperti sodium nitroprusside dapat meningkatkan oksidasi glukosa oleh insulin, sementara studi yang lain juga membuktikan NO atau NO donor dapat mengaktivasi transport glukosa yang tidak bergantung insulin dengan cara meningkatkan perpindahan GLUT4. Peningkatan peran NO pada otot rangka terkait dengan penurunan kemampuan insulin untuk menstimulasi aktivitas transport glukosa (Henriksen dan Jacob, 2003). Penelitian yang dilakukan oleh Henriksen, et.al.(1999) pada obese Zucker rat, pemberian inhibitor NO-sintase L-NAME mampu menghambat uptake glukosa oleh jaringan, mengindikasikan kerja insulin yang memediasi transport glukosa ke dalam sel pada keadaan normal sesungguhnya sebagian bergantung pada NO.
Berdasarkan penemuan tersebut sudah jelas bahwa NO dapat meningkatkan perpindahan GLUT4 dan meningkatkan trasnsport glukosa pada otot rangka yang mekanismenya terkait dengan ACEi dan bradikinin (Henriksen et.al., 1999; Shiuchi et.al., 2002).

Peranan Penurunan Aksi ATII pada Uptake Glukosa
ATII dapat bertindak sebagai vasokonstriktor kuat dan juga terdapat bukti keterlibatan ATII pada kejadian resisten insulin. ATII secara langsung dapat menurunkan transport glukosa ke dalam otot rangka di antaranya melalui penghambatan aktivitas PI-3-kinase (Henriksen dan Jacob, 2003. Peranan penting penurunan efek ATII oleh ACEi pada transport glukosa ke dalam otot rangka dapat dijelaskan dari penelitian yang menggunakan antagonis reseptor ATII. Senyawa ini dapat menyebabkan penghambatan aksi ATII pada reseptor AT1. Pemberian antagonis selektif reseptor AT1 telah menunjukkan peningkatan aksi insulin yang signifikan pada keadaan resisten insulin (Henriksen et.at., 2001).
Penelitian awal yang dilakukan Henriksen, et.al. (1999) dan Henriksen et.al., (2001) tentang mekanisme aksi seluler antagonis reseptor ATII pada rodensia telah membuktikan keterlibatannya pada proses sinyalisasi insulin pada transport glukosa ke dalam sel. Penemuan ini sesuai dengan pernyataan bahwa ACEi memperbaiki keadaan resisten insulin pada mencit diabet melibatkan aksi bradikinin dan NO (Shiuchi et.al., 2002), jadi ACEi meningkatkan perpindahan GLUT4 diduga melalui efek bradikinin secara langsung maupun melalui bradikinin-NO dan atau antagonis angiotensin II pada otot rangka (Henriksen dan Jacob, 2003).

KESIMPULAN
Kami memperkirakan, resisten insulin yang disebabkan oleh glukokortikoid berlebih dapat diperbaiki atau dihambat oleh ACEi dengan melobatkan aksi bradikinin, NO dan penurunan efek penghambatan dari ATII.

DAFTAR PUSTAKA

Albert P, Nilsson C, Selen G, Engblom LOM, Edling NHM, Norling S, Klingstrom G, Larsson C, Forsgren M, Ashkzari M, Nilsso CE, Fiedler M, Bergqvist E, Ohman B, Bjorkstrand E, Abrahmsen LB. 2003. Selective Inhibition of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Improves Hepatic Insulin Sensitifity in Hyperglycemic Mice Strain. Endocrinol 144: 4755-4762.
Andrews RC, Walker BR. 1999. Glucocorticoid and Insulin Resistance: Old Hormone and New Targets. Review. J Clin Scien 96:513-523.
Anne MJ, Luciano P, Emmanuel VO. 2003. Molecular Mechanisms of Insulin Receptor Substrate Protein-Mediated Modulation of Insulin Signaling. FEBS Letters 546: 32-36.
Brett MM, Anne MD, Clinton RW. 2003. GTP Cyclohydrolase-1 Downregulation Contributes to Glucocorticoid Hypertension in Rats. Hypertens 41(2):669-674.
Brown H, Larsson O, Branstorm R, Yang SN, Leibiger B, Leibiger I, Fried G, Moede T, Deeney JT, Brown GR, Jacobsson G, Rhodes CJ, Braun JEA, Scheller RH, Corkey BE, Berggre PO, Meister B. 1998. Cysteine Sting Protein (CSP) is an Insulin Secretory Granule-Associated Protein Regulating β-Cell Exocytosis. J EMBO 17:5048-5058.
Buren J. 2002. Glucose and Lipid Metabolism in Insulin Resistance. An Experimental Study in Fat Cells. Disssertations, Umea University, Sweden.
Buren J, Liu HX, Jensen J, Eriksson JW. 2002. Dexamethasone Impairs Insulin Signalling and Glucose Transport by Depletion of Insulin Receptor Subtrate-1, Phosphatidylinositol 3-Kinase and Protein Kinase B in Primary Cultured Rat Adipocytes. Eur J Endocrinol 146:419-429.
Davani B. 2003. Increased Glucocorticoid Sensitivity in Pancreatic -cells: Effects on Glucose Metabolism and Insulin Release. Thesis, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
DeFronzo RA, Lawrence JM. 2003. Classification and Diagnosis of Diabetes Mellitus. Diabetes and Carbohydrate Metabolism. Editors; Goldfine, I.D. dan Rushakoff, R.J. Endotext.com.
DeFronzo RA, Lawrence JM. 2003. Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes and Carbohydrate Metabolism. Editors; Goldfine, I.D. dan Rushakoff, R.J. Endotext.com.
Dimitriadis G, Leighton B, Parry-Billings M, Sasson S, Young M, Krause U, Bevan S, Piva T, Wegener G, Newsholme EA. 1997. Effects of Glucocorticoid Excess on The Sensitifity of Glucose Transport and Metabolism to Insulin in Rat Skeletal Muscle. Biochem J 321:707-712.
Ducluzeau PH, Fletzher LM, Vidal H, Laville M, Tavare JM, 2002. Molecular Mechanisms of Insulin-Stimulated Glucose Uptake in Adipocytes. Diabetes Metab (Paris) 28:85-92.
Duka I, Shenouda S, Conrado J, Kintsurashvili E, Irene G, Haralambos G, 2001. Role of the B2 Receptor of Bradykinin in Insulin Sensitivity. Hypertens 38;1355-1360.
Ebeling P, Koistinen HA, Koivisto VA. 1998. Insulin-Independent Glucose Transport Regulates Insulin Sensitifity. FEBS Letters 436:301-303.

Farese RV. 2002. Function and Dysfunctionof aPKC Isoforms for Glucose Transport in Insulin-Sensitive and Insulin-Resistant State. Am J Physiol Endocrinol Metab 283:E1-E11.
Gaster M, Staehr P, Beck-Nielsen H, Schroder HD, Handberg A. 2001. GLUT4 is Reduced in Slow Muscle Fibers of Type 2 Diabetic Patients: Is Insulin Resistance in Type 2 Diabetes a Slow, Type 1 Fiber Disease? (Statistical Data Included). Diabetes 50:1324-1329.
Gremlich S, Roduit R, Thorens B. 1997. Dexamethasone Induces Posttranslational Degradation of GLUT2 and Inhibition of Insulin Secretion in Isolated Pancreatic Beta Cells. Comparison With The Effect of Fatty Acids. J Bio Chem 272 (6):3216-3222.
Henriksen EJ, Jacob S, Kinnick TR, YoungBlood EB, Schmit MB, Dietze GJ. 1999. ACE inhibition and Glucose Transport in Insulin-Resistant Muscle: Roles of Bradykinin and Nitric Oxide. Rapid Communication. Am J Physiol 277:R332-R336.
Henriksen EJ, Jacob S, 2003. Modulation of Metabolic Control by Angiotnesin Converting Enzyme (ACE) Inhibition. J Cell Physiol 196(1):171-9.
Isami S, Kishikawa H, Araki E, Uehera M, Kaneko K, Shirotani T, Todaka M, Ura S, Motoyoshi S, Matsumoto K, Miyamura N, Shichiri M. 1996. Bradykinin Enhances GLUT4 Translocation Through the Increase of Insulin Receptor Tyrosine Kinase in Primary Adipocytes: Evidence That Bradykinin Stimulates The Insulin Signaling Pathway. Diabetologia 39(4):412-20.
Katzung BG. 2001. Basic and Clinical Pharmacology. 8th Ed. Lange Medical Book/McGraw-Hill, Medical Publishing Devision, USA.
Kohlman O, Francisco ARN, Milton G, Tavares A, Cezaretti ML, Zanella MT, Ribeiro AB, Gavras I, Gavras H. 1995. Role of Bradykinin in Insulin Sensitifity and Blood Pressure Regulaiton During Hyperinsulinemia. Hypertens 25:1003-1007.
Kudoh A, Matsuki A. 2000. Effects of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors on Glukosa Uptake. Hypertens 36:239-244.
Lambillote C, Gilon P. Henquin JC, 1997. Direct Glucocorticoid Inhibition of Insulin Secretion. J Clin Invest 99:414-423.
Letiges M, Plomann M, Standaert ML, Bandyopadhyay G, Sajan MP, Kanoh Y, Farese RV, 2002. Knockout of PKCα Enhances Insulin Signaling Through PI3K. Mol Endocrinol 16(4):847-858.
Mendez R, Kollmorgen G, White MF, Rhoads RE. 1997. Requirement of Protein Kinase Cζ for Stimulation of Protein Synthesis by Insulin. Mol and Cell Biol 9:5184-5192.
Peres M, Molinaro G, Adam A. 2001. Braykinin, an Important Mediator of the Cardiovascular Effects of Metallopeptidase Inhibitor; Experimental and Clinical Evidences. Reviews. J Clin Basic Cardiol 4:39.
Phillips DIW, Barker DJP, Fall CHD, Seckl JR, Whorwood CB, Walker BR, 1998. Elevated Plasma Cortisol Concentrations; A Link Between Low Birth Weight and The Insulin Resistance Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 83:757-760.

Pilkis SJ, Granner DK. 1992. Molecular Physiology of The Regulation of Hepatic Gluconeogenesis and Glycolysis. Annu Rev Physiol 54:885-909.
Reaven GM. 1995. Pathophysiology of Insulin Resistance in Human Disease. Physiol Rev 75(3):473-486.
Sedaghat AR, Sherman A, Quon MJ. 2002. A Mathematical Model of Metabolic Insulin Signaling Pathways. Am J Physiol Endocrinol Metab 283:E1084-E1101.
Shiuchi T, Cui TX, Wu L, Nakagami H, Takeda-Matsubara Y, Iwai M, Horiuchi M, 2002. ACE inhibitor Improves Insulin Resistance in Diabetic Mouse Via Bradykinin and NO. Hypertens 40(3):329-34.
Stanbury RM, Graham EM. 1998. Systemic Corticosteroid Therapy-Side Effects and Their Management. Br J Ophthalmol 82:704-708.
Velloso LA, Folli F, Sun XJ, White MF, Saad MJ, Kahn CR. 1996. Cross-Talk Between The Insulin and Angiotensin Signaling Systems. Proc Natl Acad Sci USA 93:12490-12495.
Wallerath T, Witte K, Schafer SC, Schwarz PM, Prellwitz W, Wohlfart P, Kleinert H, Lehr HA, Lemmer B, Fostermann U. 1999. Downregulation of The Expression of Endothelial NO Synthase is Likely to Contribute to Glucocorticoid Mediated Hypertension. PNAS 96(23):13357-13362.
Wang L, Hayashi H, Kishi K, Huang L, Hagi A, Tamaoka K, Hawkins PT, Ebina Y. 2000. Gi-Mediated Translocation of GLUT4 is independent of p85/p110 and p110 Phosphoinositide 3-Kinase But Might Involve The Activation of Akt Kinase. Biochem J 345:543-555.
Yang C, Lee B, Chen T, Hsu WH. 1997. Mechanism of Bradykinin-Induced Insulin Secretion in Clonal Beta Cell Line RINm5F. JPET 282:1247-1252.
Zainudin. 2000. Metodologi Penelitian. Universitas Airlangga, Surabaya. hal.53-54.
Zang BB. 2002. Insulin Signaling and Action: Glucose, Lipids and Protein. Diabetes and Carbohydrate Metabolism, Editors; Goldfine, I.D. dan Rushakoff, R.J. Endotex.com.